COVID-19疫情於2020年初爆發，為免疫情進一步擴大，全球多國先後對出入境實行管制政策，多家航空公司相繼停飛其客運航班。其中澳門國際機場在2020年4月份的客量只有957人次，跌幅超過9成。
在疫情期間，只有小數航空公司維持澳門的國際客運航班服務，包括長榮航空及星宇航空。而新加坡的酷航（Scoot）也於2021年4月恢復新加坡至澳門的航班服務，在當時成為了澳門連接世界各地的主要航線。酷航是新加坡航空旗下的子公司，採用低成本營運模式。旅客可在酷航及新加坡航空網站訂購聯程機票，在新加坡樟宜機場轉機，往來澳門與全球的主要機場。
以臺北桃園機場為營運基地的長榮航空，在疫情期間仍然維持往來臺北與澳門的航班服務，旅客更可在臺北轉乘長榮航班的航班，往來日本、美國及歐洲等地。鑒於全球COVID-19疫情升溫，為維護臺灣民眾防疫安全及確保健康，臺灣有關當局於2021年5月19日至2022年7月13日期間全面禁止旅客來臺轉機。在此期間從澳門往來全世界各大城市，只可選擇取道新加坡。隨著轉機政策相繼放寬，旅客可繼續選乘長榮航空往來澳門與日本、歐洲及北美等地。
於2020年1月23日首航的星宇航空，以臺北桃園機場為樞紐機場，由長榮航空前董事長張國煒所創立。星宇航空已計劃於2022年至2024年間主力開拓新航點，善用臺灣的地理位置優勢，建立長途的轉機市場，誓要打造屬於台灣的高端精品航空品牌。
澳門與內地方面，在2020年9月才開始陸續放寬兩地通關，使機場的客運量提升至62,873人次（9月份）。到2021年7月，澳門機場的旅客數字更達到184,115人次。由於澳門在2021年8月出現確診個案，機場在該月的客運量跌至38,630人次。進入2022年，內地進一步限制前往澳門的簽証，加上疫情等因素影響下，在2022年4月至8月，澳門國際機場的每月客運量少於20,000人次（受沙士疫情影響，在2003年5月的旅客量為47,333人次）。在此期間，多個往來澳門與內地的航班停飛。根據澳門國際機場專營股份有限公司的資料顯示，在2022年首3季，機場的旅客量只有397,374人次，是自澳門國際機場於1995年啟用以來客量最差的一年。2020年及2021年全年旅客量分別為1,173,231和1,147,015人次，在疫情前的2019年全年旅客量為9,611,427人次。
澳門特區政府表示，因應中國國務院聯防聯控機制將入境隔離期由原來的7+3天縮短為5+3， 決定自2022年11月12日起也調整從香港、台灣及外國的入境隔離期，由原來7天集中隔離+3天自我健康管理，改為5天集中隔離+3天居家隔離。在新措施下，入境人士進入澳門後需在醫學觀察酒店集中隔離5天，連續4天通過核酸檢測後，可選擇離開酒店進行為期3天的居家隔離。除每日外出接受核酸檢測外，其他情況不得外出，出門前需要做抗原檢測及申報。
根據2022年11月的時間表，只有星宇航空、長榮航空、酷航及澳門航空在澳門提供國際航班服務，航點包括台北、新加坡、東京及河內，其中星宇航空是唯一一家在澳門的國際線上能夠維持每日一個航班。按照航空公司規劃，長榮航空計劃在2022年12月，陸續把台北至澳門的航班加密至每日一班；酷航也計劃自2023年1月23起，把新加坡至澳門的航班從現有的每週三班提升至每日一班。
澳門航空於2022年10月12日起恢復2條國際航線，包括越南河內及日本東京，上述航線逢週三出發。到同年11月1日，澳門航空更恢復台北航線，往返航班均為逢週二出發。
星宇航空澳門分公司總經理馮煒在2022年10月10日出席一活動時表示，一旦澳門放寬防疫限制，預期將會有更多旅客往來兩地，屆時澳台航班亦將會增班。若兩地恢復通關，則有條件考慮增設至三班，甚至更多。他又提及，未來澳門旅客可選擇在臺北桃園機場轉機往來世界各地，就以澳門往來日本為例，相信會比以往澳門直飛日本的格價上來得更低。星宇航空已計劃2023年1月10日起恢復每日兩班往來台北與澳門的航線，並於2023年1月20日至2月28日期間，改用A330-900客機，取代原有的A321neo客機。
飛翔航空誌 